メニエール病再発例を対象にした持続的薬物治療と間欠的薬物治療の内リンパ水腫に対する効果―後方視的比較検討― (2024)

TranslatedAbstract

In the present study, we attempted to clarify which could be a more effective way of treating Meniere’s disease — treatment carried out only during the attacks (intermittent group) and treatment administered continuously even during periods of remission (continuous group). We enrolled 77 cases of unilateral Meniere’s disease with a history of recurrent vertigo attacks who visited the Vertigo/Dizziness center of Nara Medical University. The patients underwent inner-ear gadolinium-enhanced MRI between June 2014 and March 2022. Of the 77 cases, 73 were divided into the intermittent group (n = 34) and the continuous group (n = 39). Medication included mainly osmotic diuretics, adenosine triphosphate, and vitamin B12, prescribed for oral intake three times per day. The vertigo frequency, modified Dizziness Handicap Inventory (mDHI) score, and hearing level were assessed, and the endolymphatic space (ELS) ratio was calculated on contrast-enhanced MR images for each patient.

The ELS ratios and hearing levels in the affected ear were significantly lower in the intermittent group than in the continuous group, especially in the whole inner ear, cochlea and vestibule. There was no significant difference in the vertigo frequency or mDHI between the intermittent and continuous groups. These results suggest that intermittent treatment just during the vertigo attacks may be more effective to prevent exacerbation of endolymphatic hydrops and preserve the hearing level than continuous treatment. These preliminary findings from the present retrospective study could provide insight for the development of treatment guidelines for Meniere’s disease in the future.

緒言

メニエール病患者の多くは，薬物治療を中心とした保存的治療によりめまい発作の制御が可能である¹⁾²⁾。一般的な薬物治療として，わが国では1980年代よりメニエール病の病態である内リンパ水腫³⁾⁴⁾を軽減させる目的で浸透圧利尿薬・イソソルビド^5)～7)や，内耳微小血管の循環改善を目的としたアデノシン三リン酸⁸⁾⁹⁾が普及している。しかしながら実際の臨床現場において，繰り返すメニエール病のめまい発作に応じて薬物治療を継続すべきか中止再開すべきかについて，一定の結論は得られていない。

今回我々は，過去に何らかの薬物治療を施行されているメニエール病患者の再発例に対して，継続的に薬物治療を行っている患者とそうでない患者に分類して臨床経過に関する問診所見と検査所見を収集し，内リンパ水腫をはじめとする臨床学的特徴を後方視的に比較検討した。

対象と方法

2014年6月から2022年3月の間に奈良県立医科大学附属病院めまい難聴センターを受診した435例のうち，日本めまい平衡医学会のメニエール病診断基準¹⁰⁾¹¹⁾に基づきメニエール病確実例と診断され，内耳造影MRIを実施できた77例を対象とした。メニエール病両側例や，メニエール病非定型例，中耳加圧治療および手術治療等の薬物治療の次段階治療を受けた症例は除外した。本研究は奈良県立医科大学の医の倫理審査委員会より承認を得て実施した（承認番号：889）。

対象患者の年齢は平均54.8歳（標準偏差 ± 14.7歳），性別は男性34名（42.7％），女性43名（57.3％），罹患側は右側37例（48.1％），左側40例（51.9％），罹病期間は平均83.0カ月（標準偏差 ± 84.4カ月），うつ性自己評価尺度（Self-rating Depression Scale，以下SDS）¹²⁾¹³⁾は平均42.3点（標準偏差 ± 9.47点）であった。

症状経過に応じた薬物治療介入方法の差異を比較検討するため，対象とした一側メニエール病確実例77例のうち，症状経過の詳細が得られなかった4例は解析から除外した。カルテ上で治療経過を正確に追い得た73例を，後方視的に以下の2群に分けた。1．発症後ただちに薬物治療を開始し，その後の症状軽快にかかわらず薬物治療を継続し，その後に症状増悪したため当科を紹介受診し内耳造影MRIを撮像した34例を「持続投薬再発群」とした。2．発症後ただちに薬物治療を開始し，軽快にしたがって薬物治療を完全に中止したが，再増悪したために薬物治療を再開するという間欠的治療を経て当科紹介受診となり内耳造影MRIを撮像した39例を「間欠投薬再発群」とした。

上記2群の患者背景として年齢，性別，罹患側，罹病期間，SDSスコアを表1に示す。記載方法は，年齢，罹病期間，SDSスコアについては平均（標準偏差）の形式，性別および罹患側については症例数（率）の形式とした。本研究は後方視的研究であり，無作為化比較試験ではないが，患者背景のいずれの項目も両群間に有意差を認めなかった。メニエール病発症，増悪に対する薬物治療の内容は，両群とも基本的に浸透圧利尿薬（イソソルビド90 ml分3^5)～7)），内耳循環改善薬（アデノシン三リン酸3 g分3⁸⁾⁹⁾とメコバラミン3錠分3）の併用としている。五苓散や柴苓湯の利水作用のある漢方薬¹⁴⁾¹⁵⁾を併用している症例が，持続投薬再発群に12例，間欠投薬再発群に15例で，両群間に有意差は無かった。両群全例にめまい発作時の追加的頓服薬として，ジフェンヒドラミンサリチル酸塩・ジプロフィリンを処方している。

当科受診時の内耳造影MRIによる内リンパ腔の描出方法は，長縄らの報告¹⁶⁾¹⁷⁾にしたがいsingle doseのガドリニウム造影剤を静脈内に投与し，4時間後にSiemens社製，3T，32型コイルを用いた内耳造影MRIを実施した。乾らの報告¹⁸⁾¹⁹⁾にしたがい内リンパ腔容積率（ELS: Endolymphatic space ratio）（ELS率：＝内リンパ腔容積 / 内耳体積 × 100）を算出した。

聴力レベルに関する評価は，当科初診時における患側と健側の4分法平均聴力レベルとして，250 Hz，500 Hz，1,000 Hz，2,000 Hzの4周波数における純音聴取閾値の平均を算出した²⁰⁾。

めまい頻度に関する評価は，当科初診時における1カ月当たりの平均めまい発作回数とした²⁰⁾。

各症例のめまい重症度の評価には，めまいによる日常生活支障度アンケート（以下，めまいアンケート）²¹⁾²²⁾を用いた。めまいアンケートはDizziness Handicap Inventory（DHI）を改変したもので，因子1が社会活動性の制限，因子2が増悪させる身体の動き，因子3が身体行動の制限，因子4が感情の障害，因子5が対人関係の障害を評価できる²³⁾²⁴⁾。スコアが高いほど障害の程度も大きくなる。

統計検定法にはスピアマン順位相関係数検定を使用した。群間比較にはカイ二乗検定およびマン・ホイットニーのU検定を用いた。いずれの場合もp値0.05を有意水準とした。

結果

以下に本研究の結果を記載する。記載方法はいずれも平均 ± 標準偏差とした。

内リンパ腔容積率（ELS率）

両群のELS率の結果を図1に示す。

患側耳のELS率について，「持続投薬再発群」では内耳全体で31.3 ± 12.1％，蝸牛で28.7 ± 17.6％，前庭で49.7 ± 15.2％，半規管で22.5 ± 16.0％であった。「間欠投薬再発群」では，内耳全体で19.5 ± 13.8％，蝸牛で18.2 ± 15.5％，前庭で25.2 ± 19.7％，半規管で17.9 ± 15.1％であった。患側耳の内耳全体，蝸牛，前庭において，「持続投薬再発群」に比して「間欠投薬再発群」は有意（内耳全体：p = 1.37 × 10⁻⁶，蝸牛：p = 1.24 × 10⁻³，前庭：p = 3.61 × 10⁻⁷）にELS率が低い結果であった。患側耳の半規管では，両群間に有意な差は認められなかった（p = 0.0700）。

健側耳のELS率について，「持続投薬再発群」では内耳全体で17.6 ± 17.5％，蝸牛で15.8 ± 19.6％，前庭で20.2 ± 16.5％，半規管で17.5 ± 16.7％であった。「間欠投薬再発群」では，内耳全体で17.6 ± 13.1％，蝸牛で14.6 ± 12.7％，前庭で22.2 ± 16.9％，半規管で18.2 ± 13.7％であった。健側耳の全部位においては両群間に有意な差は認められなかった（内耳全体：p = 0.230，蝸牛：p = 0.480，前庭：p = 0.394，半規管：p = 0.251）。

めまい発作頻度

両群のめまい発作頻度の結果を図2に示す。「持続投薬再発群」では2.36 ± 2.14回/月，「間欠投薬再発群」では2.08 ± 2.88回/月であった。めまい発作頻度について，両群間に有意な差は認められなかった（p = 0.198）。

めまいアンケート

両群のめまいを増悪させる因子1から因子5の結果を図3に示す。「持続投薬再発群」では，因子1が10.1 ± 3.31点，因子2が7.52 ± 3.02点，因子3が6.82 ± 2.64点，因子4が7.42 ± 3.13点，因子5が10.0 ± 3.89点であった。「間欠投薬再発群」では，因子1が9.74 ± 3.19点，因子2が6.85 ± 3.11点，因子3が6.21 ± 2.64点，因子4が6.95 ± 3.18点，因子5が8.82 ± 3.55点であった。全因子について両群間に有意な差は認められなかった（因子1：p = 0.654，因子2：p = 0.297，因子3：p = 0.312，因子4：p = 0.426，因子5：p = 0.148）。

聴力レベル

両群の4分法平均聴力レベルの結果を図4に示す。

患側耳の聴力レベルについて，「持続投薬再発群」では49.5 ± 18.8 dBHL，「間欠投薬再発群」では39.8 ± 20.4 dBHLであった。「持続投薬再発群」に比して「間欠投薬再発群」は有意（p = 0.0164）に聴力レベルが低かった。

健側耳の聴力レベルについて，「持続投薬再発群」では17.0 ± 8.81 dBHL，「間欠投薬再発群」では18.6 ± 10.1 dBHLであった。両群間に有意な差は認められなかった（p = 0.363）。

考察

本研究では，一側メニエール病確実例において，内服薬の持続的投与と間欠的投与の治療方法の違いが治療効果に影響を及ぼすのではないかと考え，当科紹介前の治療経過に着目して内リンパ水腫をはじめとするメニエール病の病勢に及ぼす影響を後方視的に比較検討した。めまい発作頻度やめまいアンケートでは両群間に有意差は認められなかったが，患側耳の内耳全体，蝸牛，前庭におけるELS率および患側耳の聴力レベルにおいて，「持続投薬再発群」に比して「間欠投薬再発群」が有意に低い結果となった。研究デザインにいくつかの限界があるものの，本後方視的研究からは漫然と継続的に投薬するよりも発作期に集中して投薬治療する方が内リンパ水腫容積を低減させることが示唆された。この結果は今後のさらなる臨床研究のプレリミナリデータになると考えられた。

薬物治療介入がメニエール病症状にどのような効果があるのか，過去の文献を参考に考察したい。メニエール病の前庭蝸牛症状には発作期と寛解期があり，投薬治療においては発作期に集中的に行うのか寛解期にも維持的治療を継続すべきか，以前から議論があった。実際の臨床報告は少なく，山中らはメニエール病患者の浸透圧利尿薬による治療例と自然経過例を比較し，4週，8週の短期経過と1年の長期経過について報告している²⁵⁾。浸透圧利尿薬のめまい症状に対する効果は，短期的には自然経過に比べ有意な改善効果を認めたが，長期的には自然寛解していく症例もあるため，両者の改善効果に差は認めなかった。浸透圧利尿薬の聴力に対する効果は，短期的，長期的にも自然経過と差は認められなかったが，長期的には自然経過例の聴力が悪化していくため，長期的には有効である傾向があった。

薬物治療による介入がメニエール病の内リンパ水腫容積にどのような効果があるのか，過去の文献を参考に考察したい。2000年に入り，名古屋大学の長縄らのグループにより，内耳造影MRIにより内リンパ腔の描出が可能となった¹⁶⁾¹⁷⁾。Gürkovらは，少数のメニエール病患者にベタヒスチンを投与したが，めまい症状は有意に改善したものの，内リンパ水腫には変化を認めなかったと報告している²⁶⁾。Fiorinoらは，減塩食や利尿薬での薬物治療介入によりめまい発作は抑制されたものの，内リンパ水腫に顕著な効果は認められなかったと報告している²⁷⁾。これらはすべて，二次元画像から水腫の度合いを段階的に分類して評価する，定性的な評価であった。

2010年に入り奈良県立医大の北原らのグループは，内リンパ水腫について造影MRI画像をもとに三次元的に解析することで内リンパ腔容積率であるELS率を内リンパ腔容積 / 内耳体積 × 100なる計算式で算出することで，定量的に評価することを可能にした¹⁸⁾¹⁹⁾。この方法を用いて，メニエール病に対する治療が内リンパ腔容積に及ぼす変化について検討した先行研究がいくつか存在する。Itoらは内リンパ嚢開放術前後²⁸⁾，Yamash*taらは内服治療前後²⁹⁾，Kitaharaらは中耳加圧治療前後の比較において³⁰⁾，めまい発作が抑制された症例のELS率が治療前に比べ有意に減少していたことを報告した。これらの報告に共通する所見は，治療後にめまい改善を認めた症例のELS率は治療前に比して有意に減少していたが，めまいが改善しない症例のELS率は有意な変化を認めなかった。これらのことから，内リンパ水腫から症状発現に至るメカニズムは未解明であるが³¹⁾³²⁾，内リンパ水腫を軽減させることで症状発現を回避できる可能性が示唆された。ただし，本研究で「間欠投薬再発群」においても患側耳のELS率は健側耳と比較して高い傾向にあり，症状軽快時においても内リンパ水腫の状態は持続していたために再増悪につながった可能性があり症状経過には症状軽快時においても引き続き留意する必要があると考える。

本研究のELS率および患側耳の聴力レベルの結果から，漫然と持続的な薬物治療を継続するよりも症状に応じて間欠的に治療を行う方が，より良い治療効果が得られる可能性がある。この結果が得られた原因としては，「持続投薬再発群」においてより長期間にわたり薬物加療を継続したことで投与薬物への感受性が低下し，症状増悪の抑制に関わる効果が減弱したために内リンパ水腫体積の増悪と聴力低下がより進行した可能性が考えられる。留意すべき点として，個々の症例についての当科に紹介される以前の発症初期におけるメニエール病の病勢を正確に把握することはできないため，患者背景として両群間にバイアスがあった可能性は否定できない。しかしながら少なくとも，症状の改善に伴い治療を中止するという方針が，漫然と持続的に治療する方針に比べ，再発治療後の聴力レベルに悪影響を及ぼすという根拠は認められなかった。

本研究は後方視的研究であり，いくつかの制限が存在する。発作が頻回なため薬物治療を継続せざるを得ない難治症例や，症状経過に関わらず薬物治療の継続を希望する依存的気質の強い症例が「持続投薬再発群」に組み入れられたというバイアスは否定できない。逆に，めまい症状の軽い症例や薬物治療を継続できなかった症例が「間欠投薬再発群」に組み入れられた可能性も否定できない。しかし，表1に示すごとく両群間に発症からの罹病期間やSDSに差を認めていなかった。その他の制限として，浸透圧利尿薬中心の薬物治療とは言え複数の薬物による治療が施されており投薬内容を厳密に統一できていない点や，「間欠投薬再発群」での投薬中止期間の長さが不明瞭な症例が多く期間の長さに応じた影響について検討ができなかった点，MRIによる内リンパ水腫の評価は当科紹介後の1回のみであり，各症例での経時的な比較ができていない点が挙げられる。理想的な研究デザインとしては，メニエール病症例を発症直後から「持続的治療群」あるいは「間欠的治療群」の2群に無作為に組み入れ，まずは1回目の内耳造影MRIを実施する。その後，各群の治療方針にしたがって薬物治療を行うなかで定期的に内耳造影MRIを実施するような前方視的な研究デザインが望ましい。今回の後方視的検討は不十分ながら，得られた知見を基に将来的に検討することで，メニエール病の薬物治療に関する診療ガイドラインを構築する上での，有用なエビデンスが得られるものと考える。

まとめ

1．「持続投薬再発群」と「間欠投薬再発群」の内リンパ腔容積率（ELS率）を比較すると，患側耳の内耳全体，蝸牛，前庭において「持続投薬再発群」よりも「間欠投薬再発群」はELS率が有意に低かった。

2．「持続投薬再発群」と「間欠投薬再発群」の月平均めまい発作頻度，めまいアンケートを比較すると，両群間に有意な差は認められなかった。

3．「持続投薬再発群」と「間欠投薬再発群」の聴力レベルを比較すると，患側耳において「持続投薬再発群」よりも「間欠投薬再発群」は聴力レベルが良好な結果であった。

利益相反に該当する事項はない。

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